抑制cGAS酶活性的物質(zhì)可用于治療自身免疫性疾病

作者：Gabrielle

免疫系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用來(lái)清除身體中的病毒和有害細(xì)菌等生物性有害物質(zhì)，但它的精確性并不能保證。在數(shù)以千萬(wàn)計(jì)患有自身免疫性疾病的美國(guó)人中，這個(gè)系統(tǒng)將正常細(xì)胞誤認(rèn)為是惡意入侵者，促使身體進(jìn)行自我毀滅性行為。這類疾病包括I型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化癥，這些疾病都很難治療。一項(xiàng)新的研究表明，抑制cGAS酶的活性的小分子物質(zhì)可以用于治療自身免疫性疾病。

在《Nature Communications》的一份新報(bào)告中，托馬斯·圖施勒實(shí)驗(yàn)室的研究人員描述了他們小分子的研究過(guò)程，這些小分子抑制了一種主要的酶，這種酶與錯(cuò)誤的免疫反應(yīng)有關(guān)。這項(xiàng)研究可能會(huì)為患有某些自身免疫性疾病的人帶來(lái)新的治療方法，更廣泛地說(shuō)，它揭示了自身免疫性的原因。

細(xì)胞安全機(jī)制

包括人類在內(nèi)的真核生物中，DNA通常存在于一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，或其他被隔離的細(xì)胞器中，如線粒體。因此，如果在細(xì)胞胞質(zhì)溶膠的這些隔間外發(fā)現(xiàn)DNA，假設(shè)遺傳物質(zhì)被入侵的細(xì)菌或病毒泄漏，免疫系統(tǒng)就會(huì)進(jìn)入高度戒備狀態(tài)。

2013年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種稱為環(huán)GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase，簡(jiǎn)稱cGAS）的酶，這種酶的功能是檢測(cè)并結(jié)合細(xì)胞溶質(zhì)DNA以引發(fā)連鎖反應(yīng)——一系列導(dǎo)致免疫激活的細(xì)胞信號(hào)事件，通常破壞DNA的病原體脫落才會(huì)結(jié)束。

然而，細(xì)胞溶質(zhì)DNA并不總是作為感染的信號(hào)出現(xiàn)。有時(shí)它是由人體自身的細(xì)胞產(chǎn)生的，cGAS 不區(qū)分感染性和無(wú)害的DNA。這種酶會(huì)結(jié)合到完全無(wú)害的遺傳物質(zhì)上，即使在沒(méi)有入侵者的情況下也會(huì)引起免疫反應(yīng)。

“沒(méi)有特異性。因此，除了感應(yīng)外來(lái)微生物DNA，cGAS 還可以感應(yīng)宿主產(chǎn)生的異常細(xì)胞溶質(zhì)DNA。這種缺乏自我特異性和非自我特異性可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。”

自從cGAS 被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，Tuschl實(shí)驗(yàn)室的研究人員一直試圖了解其潛在的臨床相關(guān)性。如果自身免疫性疾病是一個(gè)錯(cuò)誤激活的免疫系統(tǒng)的結(jié)果，因此，他們認(rèn)為，也許可以使用cGAS 抑制劑來(lái)治療這些疾病。

新開(kāi)發(fā)的分子結(jié)合到一個(gè)關(guān)鍵的酶，以抑制其活性，并可能阻止自身免疫反應(yīng)。圖片來(lái)源：洛克菲勒大學(xué)

到目前為止，還沒(méi)有一種有效的、特異的小分子化合物能夠阻斷人類細(xì)胞中的CGA，盡管研究人員先前已經(jīng)確定了一種能夠在小鼠細(xì)胞中起作用的化合物。為了填補(bǔ)這一空白，Tuschl的團(tuán)隊(duì)與洛克菲勒的高通量和光譜學(xué)資源中心合作，掃描了一個(gè)近30萬(wàn)個(gè)小分子的庫(kù)，尋找一個(gè)可能針對(duì)人類cGAS 的庫(kù)。

開(kāi)發(fā)攔截器

通過(guò)他們的篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種對(duì)cGAS 有一定活性的分子，但這一結(jié)果僅僅是開(kāi)發(fā)一種可能用于臨床環(huán)境的抑制劑的漫長(zhǎng)過(guò)程的開(kāi)始。

Lama說(shuō)：“圖書(shū)館大樓的點(diǎn)擊率是一個(gè)很好的起點(diǎn)，但它們不夠強(qiáng)大。”因此，我們將它們用作分子支架，在其上進(jìn)行改進(jìn)，以提高效力和降低毒性的方式改變它們的結(jié)構(gòu)。”

研究人員與三體療法發(fā)現(xiàn)研究所合作，修改了他們?cè)瓉?lái)的一個(gè)支架，創(chuàng)造出三種可以阻止人類細(xì)胞中cGAS 的活性的化合物，使它們成為第一批具有這種能力的分子。紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心的研究人員進(jìn)一步分析表明，這些化合物通過(guò)插入一個(gè)酶的口袋來(lái)抑制CGA，這是激活CGA的關(guān)鍵。

這些化合物目前正在進(jìn)一步優(yōu)化，以供患者使用，其最初的重點(diǎn)是治療罕見(jiàn)的遺傳性疾病艾卡迪-古蒂-雷斯綜合征。患有這種疾病的人會(huì)積累異常的細(xì)胞溶質(zhì)DNA，從而激活cGAS ，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)問(wèn)題。因此，一種阻斷酶的藥物對(duì)那些目前幾乎沒(méi)有治療選擇的疾病患者具有巨大的治療價(jià)值。

“這類藥物還可能用于治療更常見(jiàn)的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及可能的神經(jīng)退行性疾病，包括炎癥性疾病，如帕金森氏病”Tuschl這樣說(shuō)。

此外，研究人員相信這些化合物可以作為實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室工具。

“科學(xué)家現(xiàn)在將有簡(jiǎn)單的方法來(lái)抑制人類細(xì)胞中的CGA，”Lama說(shuō)。這對(duì)于研究和理解導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的機(jī)制非常有用。”