紅斑狼瘡新藥「泰它西普」刷屏，究竟有什么突破性意義？

7月12日，榮昌生物在人民大會堂新聞發(fā)布廳公布了其在研新藥泰它西普（RC18）一項治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的關(guān)鍵II/III期臨床研究的結(jié)果，顯示泰它西普高劑量組治療48周的SRI（系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)答指數(shù)）顯著高于安慰劑對照組（79.2% vs 32.0%），而且安全性表現(xiàn)優(yōu)異，病人耐受性良好。

就在10天前，60年來全球唯一一個系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥貝利木單抗在中國獲批上市的消息引起了轟動（見：60年來首個紅斑狼瘡新藥「貝利尤單抗」，在中國獲批上市），但每周皮下注射1次需要大約940美元，較高的價格還是讓國內(nèi)患者望而卻步。榮昌生物泰它西普獲得出色的臨床數(shù)據(jù)也讓國人對這款國產(chǎn)創(chuàng)新藥的前景更加憧憬。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡：新藥研發(fā)極其困難，臨床需求遠未滿足

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫病，臨床表現(xiàn)多樣，包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛，常常導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)損害，是危及生命的重大疾病，多發(fā)于15-45歲的生育年齡婦女，男女比例約為1:9。我國流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患病率為70/10萬人，中國大約有患者100萬人，全球約有患者500萬人。

目前臨床上用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗瘧藥（羥氯喹）及生物制劑等。這些藥物常常伴有不良反應(yīng)，特別是臨床常用的糖皮質(zhì)激素長期使用對人體危害很大。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡對新的治療藥物具有巨大的臨床需求，但這個領(lǐng)域的新藥研發(fā)異常困難，近年來國際上的III期項目基本都以失敗告終（見下圖）。

自1955年的羥氯喹以來，美國FDA在過去的60多年也只批準過一個治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥上市，就是GSK開發(fā)的貝利尤單抗（貝利木單抗），該藥2011年全球首次獲批，前不久在中國獲批，但無論是價格上，還是治療效果（長期用藥、無法治愈）上都難以滿足臨床需求。

泰它西普 vs 貝利木單抗：療效更顯著

雖然系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制并沒有完全闡明清晰，但是主流觀點多認為這是一種B細胞過度增生導(dǎo)致的自身免疫性疾病。受遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用的刺激，B細胞過度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、小血管、腎小球等部位，然后在補體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死。或者抗體直接與組織細胞抗原作用，引起細胞破壞，從而導(dǎo)致機體的多系統(tǒng)損害。

貝利木單抗所針對的靶點是BLyS，中文名B淋巴細胞刺激因子，因此也不難理解貝利木單抗的作用機制。通過特異性結(jié)合血清中的可溶性BLyS，貝利木單抗可以阻斷BLyS與B細胞上的受體結(jié)合，抑制B細胞增殖以及B細胞向漿細胞的分化，從而減少血清中B細胞產(chǎn)生的自身抗體，達到治療SLE的目的。

2011年12月發(fā)表于Arthritis Rheum雜志的一項全球、隨機、安慰劑對照III期臨床研究（NCT00410384）入組了819例患者，貝利木單抗的52周SRI顯著優(yōu)于安慰劑組（43.2% vs 33.5%）。

2018年3月發(fā)表于Ann Rheum Dis雜志的一項中國、韓國、日本地區(qū)的隨機、安慰劑對照III期研究（NCT01345253）入組了677例患者，貝利木單抗的52周SRI顯著優(yōu)于安慰劑組（53.8% vs 40.1%）。

如果對比此次榮昌生物公布的臨床數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，泰它西普相比安慰劑（79.2% vs 32.0%）對SRI的改善程度要明顯好于60年來唯一的SLE新藥貝利木單抗。這一臨床結(jié)果，既是系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病領(lǐng)域的里程碑，也是中國創(chuàng)新藥開發(fā)實力提升的有一個標(biāo)志。

與僅僅針對BLyS的貝利木單抗不同，泰它西普能同時抑制BLyS和APRIL兩個細胞因子。BLyS和APRIL均是B淋巴細胞分化成熟的關(guān)鍵因子，抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低機體免疫反應(yīng)，達到治療自身免疫疾病的目的。

根據(jù)榮昌生物官網(wǎng)信息，泰它西普具有新靶點、新結(jié)構(gòu)、新機制的特點，發(fā)明專利獲得中國、美國、歐洲、俄羅斯、韓國、日本等授權(quán)。泰它西普項目還獲得國家“十一五”、“十二五”、“十三五”期間“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項支持。期待處于III期臨床泰它西普能夠早日上市。

榮昌生物：出色的臨床開發(fā)能力

泰它西普的這一出色臨床結(jié)果讓榮昌生物再次來到聚光燈下。實際上，在不久前閉幕的ACSO2019大會上，榮昌生物公布的Her2抗體偶聯(lián)藥物RC48治療Her2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌II期臨床研究的結(jié)果已經(jīng)閃耀一時。

尿路上皮癌是世界范圍內(nèi)常見的高發(fā)惡性腫瘤。對于不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，一線治療多為含鉑藥物的化療，但是隨著鉑敏感性的下降，會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進展，這個時候二線治療選擇就極其有限。即便是新獲批的幾款可以治療尿路上皮癌的PD-1/PD-L1藥物，ORR也只有20%左右。但是在ASCO2019大會上，RC48在43例二線及多線尿路上皮癌受試者中確證后的客觀緩解率（cORR）高達51.2%，疾病控制率（DCR）高達90.7%，F(xiàn)ISH+和IHC 3+的HER2陽性患者ORR為53.3％，接受過免疫治療的患者ORR為62.5%。截至2019年4月30日，中位PFS 6.9個月（見：榮昌生物RC48-ADC填補全球空白，公布晚期尿路上皮癌II期臨床數(shù)據(jù)）。

榮昌生物的臨床開發(fā)能力不僅是體現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)上，也體現(xiàn)在臨床開發(fā)策略上。大家都知道，Her2是乳腺癌、胃癌比較常見的突變和疾病驅(qū)動因子，因此針對Her2靶點的藥物通常優(yōu)先開發(fā)乳腺癌、胃癌等適應(yīng)癥，拿Her2-ADC藥物開發(fā)尿路上皮癌適應(yīng)癥，這種情況非常少見。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma收錄結(jié)果，全球193個Her2相關(guān)項目，僅有3個開發(fā)尿路上皮癌的適應(yīng)癥；全球212個抗體偶聯(lián)藥物項目，僅有5個開發(fā)尿路上皮癌的適應(yīng)癥。

如果是開發(fā)用于尿路上皮癌的Her2-ADC項目則僅有2個，一個是RC48，另外一個則是前一段轟動一時的DS-8201（見：阿斯利康69億美元布局Her2-ADC的背后：一個腫瘤藥巨頭的雄心）。不過DS-8201在尿路上皮癌適應(yīng)癥上還處于I期階段，榮昌生物是Her2-ADC尿路上皮癌適應(yīng)癥全球范圍內(nèi)跑得最快的企業(yè)。

所以，無論是RC48全球領(lǐng)先的開發(fā)策略和數(shù)據(jù)，還是這次泰它西普在系統(tǒng)性紅斑狼瘡上取得的優(yōu)異結(jié)果，均證明了榮昌生物出色的臨床開發(fā)能力。臨床試驗開發(fā)，是整個新藥開發(fā)全程中非常重要的一個環(huán)節(jié)，也是當(dāng)前大多數(shù)國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)非常薄弱的環(huán)節(jié)。在此也期待榮昌生物能夠取得更多突破性成果，提升國產(chǎn)創(chuàng)新藥的國際競爭力。